Nanoscribe: 3D-Mikrofluidische Herstellung pharmazeutischer Nanopartikel

Dank innovativer Ansätze in der Mikrofluidik eröffnen sich neue Möglichkeiten in der Erforschung und Entwicklung von Arzneimitteln. Nachdem Lipid-Nanopartikel als wichtige Träger von Arzneimitteln identifiziert wurden, werden sie nun intensiv erforscht. Die Mikrofluidik eignet sich gut zur präzise kontrollierten Herstellung von Lipid-Nanopartikeln. Diesen Trend greifen Forscher der Technischen Universität (TU) Braunschweig auf und entwickeln mithilfe der hochpräzisen 3D-Drucktechnologie von Nanoscribe einen einzigartigen Mikrofluidik-Chip. Ein Novum ist der hierbei realisierte mikrofluidische Chip mit einem einzigartigen Mischer zur Herstellung von monodispersen, mit Medikamenten beladenen Lipid-Nanopartikeln. Der 3D-gedruckte Chip ermöglicht eine präzise Kontrolle der Partikelgrößen, sodass mit Medikamenten beladene Lipid-Nanopartikel hergestellt werden können. Auf diese Weise eröffnen sich neuartige Konzepte zur Verabreichung von Medikamenten.

In der pharmazeutischen Industrie besteht ein großes Interesse an der Herstellung effizienter, kostengünstiger und auf Patienten maßgeschneiderter Arzneimittel. Lipid-Nanopartikel enthalten schwer lösliche Wirkstoffe und sind daher vielversprechende Träger von Heilsubstanzen. Sie werden vom Körper einfach aufgenommen und können auch verabreicht werden, ohne den Magen-Darm-Trakt zu passieren. Eine wesentliche Bedingung ist, dass sie eine hohe Auflösungsrate bieten. Die Methoden zur Herstellung dieser Lipid-Nanopartikel sind jedoch anspruchsvoll. Sie umfassen mehrere Schritte, wie die Herstellung der Nanopartikel und die Einbindung des Wirkstoffträgers.

Bei der Herstellung von Nanopartikeln ist es wichtig, eine möglichst dichte Partikelgrößenverteilung zu erreichen. Der geforderte Bereich liegt zwischen 70 und 200 Nanometern. Mikrofluidische Systeme bieten im Vergleich zu traditionellen Mischverfahren für größere Mengen klare Vorteile. Denn die Mikrofluidik bietet eine präzise Kontrolle und zugleich auch die Möglichkeit, extrem kleine Flüssigkeitsmengen miteinander zu vermischen. Das Mischen per Mikrofluidik erfordert jedoch den Einsatz effektiver und komplexer Mischelemente. Sie müssen auf die Eigenschaften von Nanopartikeln eingestellt und den gewünschten Mischmechanismen entsprechend optimiert werden. Mit Hilfe der Zwei-Photonen-Polymerisation (2PP) werden mikrofluidische 3D-Freiformelemente entwickelt und in komplexe Mikrofluidik-Chips integriert. Der Einsatz der vielseitigen 3D-Mikrofabrikationstechnologie von Nanoscribe trägt dazu bei, die Partikelgrößen gleichmäßiger zu gestalten.

3D-Druck eines komplexen mikrofluidischen Chips

Wissenschaftler der TU Braunschweig untersuchten einen bahnbrechenden mikrofluidischen Ansatz zur Herstellung monodisperser Wirkstoffträger-Nanopartikel. Mithilfe der Zwei-Photonen-Polymerisation von Nanoscribe haben sie einen 3D-Mikrofluidik-Chip gefertigt. Der Chip ist mit einem einzigartigen Mikromischer ausgestattet, der eine koaxiale Schichtbildung und stabile Nanopartikelerzeugung ermöglicht. Der zentimeterlange Mikrofluidik-Chip besteht aus einem Hauptkanal, der mit einem Seitenkanal verbunden ist. Außerdem beinhaltet er eine Düse für die koaxiale Injektion und umfasst eine Reihe von 3D-Mischelementen und Einlassfiltern zur Verringerung der Kontamination. Das ausgeklügelte Chipdesign besticht durch seine miniaturisierte Konstruktion bei zugleich hoher Oberflächenqualität. Der Innendurchmesser des Hauptkanals beträgt beispielsweise nur 200 µm und die Einlassfilter haben eine Porengröße von lediglich 15 µm. Die Streck- und Faltelemente weisen eine komplizierte 3D-Struktur auf, um die organischen und wässrigen Phasen zu mischen. Herkömmliche 2,5D-Mikrofabrikationsverfahren und die Massenproduktion im Mikrospritzguss sind für die Herstellung dieses mikrofluidischen Systems nicht geeignet, da die Unterschnitt-Strukturen und die offenen Zylinderbereiche kaum abzuformen sind.

Hohe Reproduzierbarkeit durch hochpräzisen 3D-Druck

Das 3D-gedruckte mikrofluidische System wurde für die Herstellung von Nanopartikeln mit definierter Größe und möglichst hoher Reproduzierbarkeit ausgelegt. Das identische Design wurde mit drei separat hergestellten Mikrosystemen getestet. Sie zeigen hinreichend geringe Schwankungen in der Dispersität der Nanopartikelgröße im Bereich von nur wenigen Nanometern. Die Performance des mikrofluidischen Chips liefert einen Beleg für die Fähigkeit des 2PP-basierten 3D-Drucks, hoch reproduzierbare Nanopartikel mit möglichst dichter Partikelgrößenverteilung herzustellen. Die Erkenntnisse sind gerade für die künftig wichtiger werdende parallele Herstellung von Nanopartikeln von großer Bedeutung.

Mikrofluidische Elemente zum effizienten Mischen reduzieren Verunreinigungen

Das mikrofluidische 3D-Element umfasst Streck- und Faltelemente, die ein Dehnen und Falten des eingespritzten organischen Stroms in Querrichtung ermöglichen. Dadurch vergrößert sich die Grenzfläche der organischen und wässrigen Phase, während sie durch den Kanal fließen. Dieser Effekt beschleunigt die Diffusion und Vermischung der beiden Flüssigkeiten. Gleichzeitig verringert sich die Dicke des Stroms durch die Streckung der organischen Phase. Beide Effekte verkürzen die Diffusionszeit und erhöhen somit die Mischgeschwindigkeit. Dank der 3D-Strömungsfokussierung durch die Einspritzdüse und die koaxialen Mixelemente wird der Kontakt der organischen Phase mit der Kanalwand vermieden. Auf diese Weise verhindern die 3D-gedruckten Elemente im Inneren des Chips Verunreinigungen, die ein Hauptrisiko für die Reproduzierbarkeit und die kontinuierliche sowie parallele Herstellung von Nanopartikeln darstellt.

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