3D-bioprintierte, vaskularisierte proximale Tubuli ahmen die Reabsorptionsfunktionen der menschlichen Niere nach

Täglich stellen sich unsere Nieren der gewaltigen Aufgabe, unser Blut kontinuierlich zu reinigen, um zu verhindern, dass sich Abfälle, Salz und überschüssige Flüssigkeit in unserem Körper ansammeln. Um dies zu erreichen, entfernen die rund eine Million Filtereinheiten (Glomeruli) der Nieren zunächst sowohl Abfallprodukte als auch wertvolle Nährstoffe aus dem Blutstrom, dann nehmen spezialisierte Strukturen, die als proximale Tubuli bekannt sind, die “guten” Moleküle wieder auf und absorbieren sie in unseren Blutkreislauf. Während die reabsorptiven Funktionen des proximalen Tubulus durch Medikamente, Chemikalien oder durch genetisch bedingte Krankheiten und durch Blut übertragbare Krankheiten beeinträchtigt werden können, ist unser Verständnis, wie diese Auswirkungen auftreten, immer noch begrenzt.

Um das Studium der Nierenreabsorption außerhalb des menschlichen Körpers zu ermöglichen, haben Jennifer Lewis, Sc.D., Mitglied der Kernfakultät des Wyss Institute, und ihr Team in der 3D-Organ-Engineering-Initiative des Wyss Institute, die sie gemeinsam leitet, und in Zusammenarbeit mit dem Das Roche Innovation Center Basel in der Schweiz hat ein dreidimensionales vaskularisiertes proximales Tubulusmodell entwickelt, bei dem unabhängig voneinander perfusierbare Tubuli und Blutgefäße nebeneinander in einer konstruierten extrazellulären Matrix gedruckt werden. Diese Arbeit baut auf einem kontinuierlich perfundierten 3D-proximalen Tubulusmodell auf, das zuvor vom Team berichtet wurde und dem noch kein funktioneller Blutgefäßkompartiment fehlte. Mit ihrem Gerät der nächsten Generation hat das Team den Transport von Glukose vom proximalen Tubulus zu den Blutgefäßen sowie die Auswirkungen von Hyperglykämie, einem mit Diabetes bei Patienten verbundenen Zustand, gemessen. Ihre Studie wird in den Proceedings der National Academy of Sciences (PNAS) veröffentlicht.

Lewis ist auch Hansjörg Wyss Professor für biologisch inspiriertes Ingenieurswesen an der Harvard John A. Paulson Schule für Ingenieurwissenschaften und angewandte Wissenschaften (SEAS), der Jianmin Yu Professor für Kunst und Wissenschaften und Mitglied des Harvard Stem Cell Institute.

“Wir bauen diese lebenden Nierenprodukte in wenigen Tagen auf und sie können über Monate stabil und funktionsfähig bleiben”, sagte der Erstautor Neil Lin, Ph.D., der als Roche Fellow und Postdoctoral Fellow im Lewis-Team tätig ist. “Es ist wichtig, dass diese 3D-vaskularisierten proximalen Tubuli die gewünschten Epithel- und Endothelzellenmorphologien und Luminalarchitekturen sowie die Expression und korrekte Lokalisierung von wichtigen Struktur- und Transportproteinen und Faktoren, die die Kommunikation der tubulären und vaskulären Kompartimente ermöglichen.”

Als ersten Schritt zum Testen von Medikamenten und zur Modellierung von Krankheiten induzierte das Team in seinem Modell “Hyperglykämie”, einen für Diabetes typischen Glukosezustand und einen bekannten Risikofaktor für Gefäßerkrankungen, indem es eine vierfach höhere als die normale Glukosekonzentration durchwälzte das proximale Tubulusfach. “Wir fanden heraus, dass hohe Glukosespiegel, die zu Endothelzellen im Gefäßkompartiment transportiert wurden, einen Zellschaden verursachten”, sagte Dr. Kimberly Homan, Mitautor der Studie und Research Associate in der Lewis-Gruppe am Wyss Institute und SEAS . “Indem wir ein Medikament durch den Tubulus zirkulieren ließen, der spezifisch einen wichtigen Glucosetransporter in proximalen Tubulusepithelzellen hemmt, haben wir verhindert, dass diese schädlichen Veränderungen an den Endothelzellen in den benachbarten Gefäßen auftreten.”

Das Team konzentriert sich unmittelbar darauf, diese Modelle für den Einsatz in pharmazeutischen Anwendungen weiter auszubauen. “Unser System könnte das Durchsuchen von fokussierten Medikamentenbibliotheken auf Nierentoxizität ermöglichen und somit dazu beitragen, Tierversuche zu reduzieren”, sagte Dr. Annie Moisan, Co-Autorin und Industriearbeiterin der Studie, und Principal Scientist des Roche Innovation Center Basel . “Ich bin begeistert von den fortgesetzten Bemühungen von uns und anderen, die physiologische Relevanz solcher Modelle zu erhöhen, zum Beispiel durch die Einbeziehung patientenspezifischer und erkrankter Zellen, da personalisierte Wirksamkeit und Sicherheit das ultimative Ziel der Vorhersage klinischer Reaktionen auf Arzneimittel sind.”

“Unser neues 3D-Nierenmodell ist ein aufregender Fortschritt, da es die in nativem Nierengewebe gefundenen proximalen Tubulusabschnitte vollständiger rekapituliert”, sagte Lewis. “Neben den unmittelbaren Anwendungen für das Wirkstoffscreening und die Modellierung von Krankheiten untersuchen wir auch, ob diese lebenden Geräte zur Verstärkung der Nierendialyse eingesetzt werden können.” Gegenwärtig filtern lebensrettende Dialysemaschinen Blut, aber sie sind nicht in der Lage, wertvolle Nährstoffe und andere Spezies aus dem Filtrat zu gewinnen, das der Körper für viele seiner Funktionen benötigt, was zu bestimmten Defiziten und Komplikationen führen kann. Lewis und ihre Kollegen glauben, dass bioprintierte dreidimensionale vaskularisierte Tubuli zu verbesserten Nierenersatztherapien führen können.

“Diese Studie stellt einen bedeutenden Fortschritt in der Technik der menschlichen Niere dar, der die Durchführung von Studien und Studien zu menschlichen Krankheiten über längere Zeiträume in vitro ermöglicht. Sie ist auch ein wichtiger Fortschritt für die 3D Organ Engineering Initiative des Wyss Institute , das darauf abzielt, funktionelle Organersatzprodukte mit verbesserten Funktionen für Patienten in Not zu erzeugen, “sagte Dr. Donald Ingber, Gründungsdirektor des Wyss Institute, der auch Judah Folkman Professor für Vaskuläre Biologie an der HMS und das Vascular Biology Program ist Boston Children’s Hospital sowie Professor für Bioengineering am SEAS.